Considerado pela crítica internacional como um dos mais notáveis talentos da sua geração, Benedetto Lupo prendeu a atenção do mundo musical quando em 1989 se tornou no primeiro músico italiano a vencer o prestigiado Concurso Internacional Van Cliburn. Desde então, colaborou com as mais importantes orquestras norte-americanas e europeias, tais como a Orquestra de Filadélfia, a Sinfónica de Boston, a Sinfónica de Chicago, a Filarmónica de Los Angeles, a Sinfónica de Baltimore, a Sinfónica de Montreal, a Sinfónica de Seattle, a Sinfónica de Vancouver, a Filarmónica de Londres, a Gewandhaus de Leipzig, a Filarmónica de Roterdão, a Orquestra Hallé, a Sinfónica de Berlim, a Nacional de Espanha, a Filarmónica de Monte Carlo, a Filarmónica de Liège, a Filarmónica de Bergen e a Orquestra do Capitólio de Toulouse, sob a direção de maestros como Yves Abel, Vladimir Jurowski, Bernard Labadie, Juanjo Mena e Kent Nagano, entre outros. É regularmente convidado para  tocar nas principais salas de concerto e festivais internacionais, incluindo o Lincoln Center em Nova Iorque, a Salle Pleyel em Paris, o Wigmore Hall em Londres, a Filarmónica de Berlim, o Palais des Beaux Arts em Bruxelas, o Festival Tanglewood, o Festival Internacional de Istambul, o Festival Enescu (Bucareste) e o Festival Tivoli (Copenhaga).

Na temporada 2018-19 estreou-se com a Orquestra Nacional da RTVE de Madrid, realizou uma digressão com a Orquestra de Câmara de Mântua, interpretando concertos de Salieri, de Mozart e de Beethoven, voltou a tocar com a Filarmónica de Londres o Concerto para Piano para a Mão Esquerda de Ravel e apresentou recitais dedicados a Debussy em Itália e nos E.U.A., designadamente na National Gallery of Art de Washington, por ocasião do centenário da morte do compositor – («O recital de Benedetto Lupo foi uma experiência musical sensorial e sonora absolutamente excecional» (Le Devoir); «As interpretações de Lupo, libertas de qualquer previsibilidade ou rotina, são profundamente pessoais, cuidadosas e vicejantes. Durante todo o concerto, o público permaneceu naquele extasiado silêncio que se reserva à melhor música» (Washington Post).

Em 2019, Benedetto Lupo voltou a colaborar com a Società del Quartetto di Milano e com a Orquestra Nacional da Academia de Santa Cecília, sob direção de Stanislav Kochanovsky. Para lá de gravações feitas para várias estações de rádio e de televisão, europeias e norte-americanas, gravou para as editoras TELDEC, BMG, VAI e NUOVA ERA, bem como integrais para piano e orquestra de Schumann, para a ARTS. Em 2005, fez uma nova gravação do Concerto Soirée de Nino Rota que, publicada pela Harmonia Mundi, recebeu vários prémios internacionais, incluindo o Diapason d’Or.

Benedetto Lupo iniciou os seus estudos musicais em Bari, a sua cidade natal, sob a orientação de Michele Marvulli e Pierluigiicie, aperfeiçoando-se posteriormente com Sergio Perticaroli, com Aldo Ciccolini e frequentando masterclasses orientadas por Carlo Zecchi, Nikita Magaloff, Jorge Bolet e Murray Perahia. Depois da sua estreia em público, quando aos treze anos de idade interpretou o Concerto N.º 1 de Beethoven, distinguiu-se em vários concursos internacionais, incluindo o Cortot, o Robert Casadesus e o Gina Bachauer. Em 1992 recebeu o Prémio Terence Judd, em Londres.

Com um vasto repertório pianístico, mantém ainda uma importante atividade nos domínios da música de câmara e do ensino. Orienta masterclasses em importantes instituições internacionais e é frequentemente convidado para ser membro de júris de prestigiados concursos internacionais de piano. Desde o ano letivo 2013/2014, ministra a cadeira de piano nos cursos de especialização da Academia Nacional de Santa Cecília, em Roma, onde é professor efetivo desde dezembro de 2015.